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核准日期:2007年04月22日

修改日期:20140326

酮咯酸氨丁三醇注射液说明书

请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

药品名称

通用名称:酮咯酸氨丁三醇注射液

商品名称:尼松

英文名称:Ketorolac Tromethamine Injection

汉语拼音:Tongluosuan Andingsanchun Zhusheye

成份】酮咯酸氨丁三醇。

化学名称:(±)-5-苯甲酰-23-二氢-1H -吡咯嗪-1-羧酸与2-氨基-2-羟甲基-13-丙二醇盐(11)复合物。

化学结构式:

分子式:C15H13NO3·C4H11NO3    

分子量: 376.40

辅料:氯化钠、乙醇。

性状】本品为无色或微黄色澄明液体。

适应症

本品适用于需要阿片水平镇痛药的急性较严重疼痛的短期治疗,通常用于手术后镇痛,不适用于轻度或慢性疼痛的治疗。

规格1ml30mg

用法用量

成人:本品和口服酮咯酸氨丁三醇制剂的连续用药时间一般不超过5天,酮咯酸氨丁三醇口服制剂仅用于酮咯酸氨丁三醇注射剂的后续治疗。本品静注时间不少于15秒;肌注缓慢给药,并注射于肌内较深部位。静注或肌注后30分钟内开始产生止痛作用,12小时后达到最大止痛效果,止痛作用持续时间46小时。

儿科病人:本品对年龄在216岁的儿科病人的单剂量使用的安全性和有效性已得到证实;但缺乏对儿科病人多次给药的研究资料。本品对2岁以下小儿的安全性和有效性还没有得到确定。

本品与吗啡或哌替啶联合用药可减少阿片类药物的用量。

单次给药  下面治疗剂量仅适用于单次给药

成年病人:肌注剂量:65岁以下:一次60mg65岁或以上、肾损伤或体重低于50kg:一次30mg。静注剂量:65岁以下:30mg65岁或以上、肾损伤或体重低于50kg:一次15mg

儿科病人(216岁):儿科病人仅接受单次给药,注射剂量如下:肌注剂量:一次1mg/kg,最大剂量不超过30mg。静注剂量:一次0.5mg/kg,最大剂量不超过15mg

成人多次给药:静注或肌注:65岁以下:建议每6小时静注或肌注30mg,最大日剂量不超过120 mg65岁或以上、肾损伤或体重低于50kg110):建议每6小时静注或肌注15mg,最大日剂量不超过60 mg

对于反跳性疼痛,无需增大给药剂量或者频率。除非属于禁忌,应考虑同时给予低剂量阿片类药物来消除疼痛。

不良反应

1本品临床治疗过程中可能会发生的并发症有:胃肠道溃疡、出血、穿孔,手术后出血,肾功能衰竭,过敏及过敏样反应和肝功能衰竭

2、临床报道的可能与酮咯酸氨丁三醇有关的不良反应如下:

·发生率1%以上的:

全身性的:水肿(4%

心血管:高血压

皮肤病:瘙痒、疹

胃肠道:恶心(12%),消化不良(12%),胃肠的疼痛(13%),腹泻(7%),便秘,胃气胀,胃肠胀痛,呕吐,口腔炎

血液和淋巴系统:紫癜

神经系统:头痛(17%),嗜睡(6%),头晕(7%),出汗

注射部位痛:在多次给药研究中,约有2%的病人出现此不良反应

·发生率1%或以下的:

全身性的:体重增加,发热,感染,无力

心血管:悸动,苍白,晕厥,血管扩张

皮肤病:风疹

胃肠道:胃炎,直肠出血,嗳气,食欲缺乏,食欲增强

血液和淋巴系统:鼻出血,贫血,嗜酸性粒细胞增多

神经系统:震颤,恶梦,幻觉,兴快感,椎体外系统症状,眩晕,感觉异常,抑郁,失眠,神经质,口干,异常思维,注意力无法集中,运动机能亢进,麻痹

呼吸系统:呼吸困难,肺水肿,鼻炎,咳嗽

特殊感觉:味觉异常,视觉异常,视力模糊,耳鸣,丧失听觉

泌尿生殖系统:血尿,蛋白尿,少尿,尿潴留,多尿,尿频

3用药不当或增加剂量会增加不良反应发生率

4、上市后不良反应监测:

全身性的:过敏性反应,喉水肿,舌水肿,血管性水肿,肌痛

心血管系统:低血压,潮红

皮肤病:莱尔综合征(Lyell’s syndrome),史-约综合征(Stevens-Johnson syndrome,脱落性皮肤炎,斑丘疹,风疹

胃肠道:消化性溃疡,胃肠道出血,胃肠道穿孔,黑粪,急性胰腺炎,呕血,食管炎。

血液和淋巴系统:术后伤口出血,血小板数减少,白细胞数减少

肝:肝炎,肝衰竭,胆汁郁积性黄疸

神经系统:惊厥,精神病,无菌性脑膜炎

呼吸系统:气喘,支气管痉挛

泌尿生殖系统:急性肾功能衰竭,肋痛(伴有或无血尿或氮质血症),间质性肾炎,低钠血症,高钾血症,溶血尿毒症综合征。

5、根据对约10000名使用酮咯酸氨丁三醇的病人进行上市后非随机跟踪研究,结果表明其存在胃肠道严重出血的危险性,程度与剂量有关(见下表),这种现象在日平均剂量超过60mg/日的老年病人中更为常见。

静注或肌注酮咯酸氨丁三醇5天后不良反应监测表

A.无胃肠道穿孔、溃疡、出血病史的成年患者

患者年龄

日静注或肌注总剂量

60mg

60 to 90mg

>90 to 120mg

>120mg

65岁以下

0.4%

0.4%

0.9%

4.6%

65岁或以上

1.2%

2.8%

2.2%

7.7%

B.有胃肠道穿孔、溃疡、出血病史的成年患者

患者年龄

日静注或肌注总剂量

60mg

>60 to 90mg

>90 to 120mg

>120mg

65岁以下

2.1%

4.6%

7.8%

15.4%

65岁或以上

4.7%

3.7%

2.8%

25.0%

禁忌

  1.已知对本品过敏的患者。
  2.服用阿司匹林或其他非甾体类抗炎药后诱发哮喘、荨麻疹或过敏反应的患者。
  3.禁用于冠状动脉搭桥手术(CABG)围手术期疼痛的治疗。
  4.有应用非甾体抗炎药后发生胃肠道出血或穿孔病史的患者。
  5.有活动性消化道溃疡/出血,或者既往曾复发溃疡/出血的患者。
  6.重度心力衰竭患者。

注意事项

  1.避免与其它非甾体抗炎药,包括选择性COX-2抑制剂合并用药。
  2.根据控制症状的需要,在最短治疗时间内使用最低有效剂量,可以使不良反应降到最低。
  3.在使用所有非甾体抗炎药治疗过程中的任何时候,都可能出现胃肠道出血、溃疡和穿孔的不良反应,其风险可能是致命的。这些不良反应可能伴有或不伴有警示症状,也无论患者是否有胃肠道不良反应史或严重的胃肠事件病史。既往有胃肠道病史(溃疡性大肠炎,克隆氏病)的患者应谨慎使用非甾体抗炎药,以免使病情恶化。当患者服用该药发生胃肠道出血或溃疡时,应停药。老年患者使用非甾体抗炎药出现不良反应的频率增加,尤其是胃肠道出血和穿孔,其风险可能是致命的。
  4.针对多种COX-2选择性或非选择性NSAIDs药物持续时间达3年的临床试验显示,本品可能引起严重心血管血栓性不良事件、心肌梗塞和中风的风险增加,其风险可能是致命的。所有的NSAIDs,包括COX-2选择性或非选择性药物,可能有相似的风险。有心血管疾病或心血管疾病危险因素的患者,其风险更大。即使既往没有心血管症状,医生和患者也应对此类事件的发生保持警惕。应告知患者严重心血管安全性的症状和/或体征以及如果发生应采取的步骤。
  患者应该警惕诸如胸痛、气短、无力、言语含糊等症状和体征,而且当有任何上述症状或体征发生后应该马上寻求医生帮助。
  5.和所有非甾体抗炎药(NSAIDs)一样,本品可导致新发高血压或使已有的高血压症状加重,其中的任何一种都可导致心血管事件的发生率增加。服用噻嗪类或髓袢利尿剂的患者服用非甾体抗炎药(NSAIDs)时,可能会影响这些药物的疗效。高血压病患者应慎用非甾体抗炎药(NSAIDs),包括本品。在开始本品治疗和整个治疗过程中应密切监测血压。
  6.有高血压和/或心力衰竭(如液体潴留和水肿)病史的患者应慎用。
  7.NSAIDs,包括本品可能引起致命的、严重的皮肤不良反应,例如剥脱性皮炎、Stevens Johnson综合征(SJS)和中毒性表皮坏死溶解症(TEN)。这些严重事件可在没有征兆的情况下出现。应告知患者严重皮肤反应的症状和体征,在第一次出现皮肤皮疹或过敏反应的其他征象时,应停用本品。

孕妇及哺乳期妇女用药】本品可透过胎盘屏障,禁用于孕妇。本品可分泌进入乳汁,尽管其量极少,但哺乳期妇女仍须禁用。

儿童用药】不推荐本品用于2岁以下儿童。本品仅以单次静注或肌注给药方式用于儿童,肌注剂量不超过30mg,静注剂量不超过15mg

老年用药】老年人使用时需特别慎重或减少用量。

药物相互作用

1、尚无研究资料明确证实本品和华法林、地高辛、水杨酸盐及肝素之间的相互作用,但对使用抗凝剂的病人给予本品时需极其慎重,并需对病人进行密切观察。

2、本品口服制剂和丙璜舒联合用药能降低酮咯酸的清除率,并明显增加了酮咯酸的血浆浓度水平(总AUC5.4?g/h/ml增至17.8?g/h/ml,约增高三倍),半衰期约延长2倍,从6.6小时延长至15.1小时,因此,本品禁与丙璜舒联合应用。

3、对血量正常的健康受试者静注/肌注本品时,速尿的利尿效果降低约20%

4、有报道表明,同时给予氨甲喋呤和一些非甾体抗炎药将降低氨甲喋呤的清除率,使其毒性加大。但本品对氨甲喋呤清除率的影响尚未进行研究。

5、有报道表明,前列腺素合成抑制药抑制肾脏中锂的清除,导致血浆中锂浓度的升高。目前,尚无本品对血浆锂的作用的研究资料,但使用酮咯酸氨丁三醇时出现血浆中锂浓度升高的事件已有报道。

6、本品与非去极化肌肉松弛药可能发生相互作用,而导致呼吸暂停,但尚缺乏这方面的正式研究资料。

7、本品和ACE抑制剂联合用药有增加肾功能损伤的可能性,尤其是对血容衰竭的病人这种危险性更大。

8、本品和抗癫痫药物(苯妥英,卡马西平)联合用药时可能发生癫痫,但这种可能性极小。

9、本品与神经系统药物(氟西汀、替沃噻吨、阿普唑仑)联合用药时,有使患者产生幻觉的可能性。

10、本品与吗啡联合用药治疗术后疼痛未见不良相互作用;但勿将本品和吗啡混合在同一个注射器中注射。

11、无动物或人体试验证明本品是否诱导或抑制肝酶,肝酶影响酮咯酸氨丁三醇或其他药物的代谢。

药物过量

本品与其他非甾体抗炎药一样,使用过量时可能出现嗜睡、昏睡、恶心、呕吐和上腹痛等一般症状,通常进行支持性护理即可消除。使用本品过量还有可能出现胃肠道出血。极少情况出现高血压、急性肾功能衰竭、呼吸抑制、昏迷和发生过敏样反应。

曾有报道多次过量注射本品导致腹痛和消化性溃疡,停药后恢复正常。代谢性酸中毒亦有报道。单次过量给予酮咯酸氨丁三醇分别出现腹痛、恶心、呕吐、气喘、消化性溃疡和/或糜烂性胃炎、肾功能障碍,这些症状在停药后消失。

使用本品过量的病人必须对症给予支持性护理。无指定解毒药。血液透析不能很好地清除本品。

药理毒理

药理作用

酮咯酸氨丁三醇是一种非甾体类抗炎药,能抑制前列腺素生物合成,生物活性与其S-型有关。动物研究显示酮咯酸氨丁三醇有镇痛作用,无镇静或抗焦虑作用。

毒理研究

遗传毒性  酮咯酸氨丁三醇Ames试验、程序外DNA合成与修复试验、正向突变试验、小鼠微核试验结果阴性,中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验结果阳性。

生殖毒性  雄性和雌性大鼠分别经口给予酮咯酸氨丁三醇9mg/kg(人AUC0.9倍)和16mg/kg(人AUC1.6倍)对生育力未见损害。家兔和大鼠在致畸敏感期经口给予酮咯酸氨丁三醇3.6mg/kg(人AUC0.37倍)和10mg/kg(人AUC1.0倍),未见胎仔致畸作用。大鼠围产期经口给予酮咯酸氨丁三醇1.5mg/kg(人AUC0.14倍)引起难产,幼仔死亡率较高。

致癌性 小鼠经口给予酮咯酸氨丁三醇2mg/kg/天连续18个月,大鼠经口给予5mg/kg/天连续24个月,未见致癌性。

药代动力学

本品主要组分酮咯酸氨丁三醇是由左旋、右旋异构体组成的消旋体,其右旋S+)异构体具有止痛作用。

对酮咯酸氨丁三醇药代动力学特性的比较研究结果表明,对成人而言,其口服、肌注的生物利用度等同于静注。成人以推荐剂量按不同给药途径单剂量给药时,口服、肌注和静注的体内清除率不变。这表明成人单次和多次口服、肌注和静注给药,其药代动力学呈线形。加大给药剂量,体内血药浓度随之呈线性递增。

吸收:本品口服吸收率可达100%。但高脂食物能影响本品的口服吸收,使其血浆峰浓度降低,并使达峰时间推迟约1小时;制酸剂不影响本品的吸收。

分布:本品吸收后与血清蛋白结合率较高,在治疗浓度时可达99%。本品单剂量给药后,最大分布容积(Vβ)为13

代谢:本品主要经肝脏代谢。

排泄:本品主要经肾脏排泄;大约给药剂量92%的药物经肾随尿液排出,其中40%为代谢物,60%为酮咯酸原形物。还有大约给药剂量6%的药物自粪便中排泄。研究表明,正常成人(n=37)静注30mg酮咯酸氨丁三醇的总清除率为0.0300.0170.051L/h/kg。酮咯酸氨丁三醇左旋异构体的清除率比右旋异构体快2倍,且清除率与给药途径无关。这意味着左右旋异构体血浆浓度比值将随时间的推移而下降。在体内左右旋异构体之间,其构型几乎不能相互转换。

酮咯酸氨丁三醇左旋异构体的半衰期约为2.5小时(SD±0.4),右旋异构体的半衰期约为5小时(SD±1.7),消旋体的半衰期在56小时范围内。

积蓄:本品对健康人群(n=13)的实验表明,本品按临床推荐剂量每隔6小时静注给药一次,连续5天,其在第4次给药后即可达到稳态血药浓度,Cmax在第1天和第5天的无明显差异。

尚无特殊人群(老年患者、小儿、肾功能衰竭或肝病患者)药物积蓄研究报道。

特殊人群的药代动力学

老年患者:仅根据单剂量给药研究数据,老年人(6578岁)酮咯酸氨丁三醇消旋体的半衰期比年轻健康志愿者(2435岁)长57小时。两组人群的Cmax几乎无差异。

儿童:给予1048岁儿童单剂量静注酮咯酸氨丁三醇(0.5mg/kg),平均半衰期为6小时(3.510小时)。儿科病人酮咯酸的分布容积和清除率相当于成年人的2倍。尚无儿科病人肌内注射酮咯酸氨丁三醇的药动学研究数据。

肾功能不全患者:仅根据单剂量给药研究数据,肾损伤病人酮咯酸氨丁三醇半衰期为619小时,其肾损伤程度决定本品的半衰期长短。

肝功能不全:7名肝病患者酮咯酸氨丁三醇半衰期、AUCCmax值与健康志愿者相比较没有明显不同。

临床用药研究

成年病人:对普通外科手术(矫形外科、妇产科和开腹手术)和口腔外科手术(智牙拔除术)具中度至重度疼痛的患者,采用双盲、单-重复给药、平行设计,研究肌内注射、静脉注射和口服酮咯酸氨丁三醇的术后止痛效果。对照组选用哌替啶或吗啡肌注,或直接通过PCA泵静注。结果如下:

接受短期治疗的患者,肌内注射酮咯酸氨丁三醇或吗啡3天(少数病人5天),酮咯酸氨丁三醇30mg的止痛疗效介于吗啡6mg12mg之间,在肌内注射酮咯酸氨丁三醇的第一个小时开始产生止痛作用。根据需要静注酮咯酸氨丁三醇时,其30mg的止痛效果等同于一次或两次静注吗啡4mg。且酮咯酸氨丁三醇比对照药哌替啶或吗啡的作用时间更长。

很少有临床对照试验连续5天静注酮咯酸氨丁三醇, 因大部分患者只给药3天或更少。静注酮咯酸氨丁三醇的不良反应与肌注相似,因为两种给药途径的药代动力学和生物等效性(AUC、清除率、血浆半衰期)相似。

儿科病人:儿科病人单剂量肌注或静注酮咯酸氨丁三醇与安慰组相比较,可减少阿片类止痛药的用量。这证实了酮咯酸对儿科病人具有止痛疗效。

联合阿片类药物的临床研究

临床研究表明,酮咯酸氨丁三醇与阿片类药物联合用药,用于手术后疼痛的治疗时,可大大减少阿片类药物的用量,且联合用药止痛效果更明显。这种联合用药对可能有阿片类药物并发症的病人是有效的。但酮咯酸氨丁三醇不得与阿片类药物于同一注射器中混合给药。

贮藏】遮光,密闭保存。

包装】玻璃安瓿装,10/盒。

有效期24个月。

执行标准】国家食品药品监督管理局国家药品标准YBH40752005-2014Z

批准文号】国药准字H20052634

生产企业

企业名称:山东新时代药业有限公司

生产地址:山东省费县外环路1

邮政编码:273400

电话号码:0539-8336336(销售部)5030608(质管部)

传真号码:0539-5030900

    址:www.LUNAN.com.cn

 

24小时客服热线: 400-0539-310

说明书仅供参照,以实际使用为准
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